В качестве основной тематики произведения писатель рассматривает судьбу отдельного человека, начиная с периода его детства и заканчивая зрелым возрастом.
Композиционная структура романа представляет собой кольцевую форму, выраженную в виде фамилии героя на начальных фразах повествовательного содержания и в завершающей финале.
Сюжетная линия произведения изображает драматическую историю сочетания в одной человеческой личности двух противоположных реальностей в виде фактической социально-бытовой жизни и шахматного мира, воспринимающегося героя как особая притягательность.
Главным героем романа писатель представляет Александра Ивановича Лужина, изображенного в образе шахматного гения, страдающего с детства аутизмом, характеризующегося в качестве замкнутого, непонимающего окружающую действительность человека, который достигнув высот в шахматном мире остается погруженным в собственное одиночество. При этом Лужин отличается нелепостью, неуклюжестью, неряшливостью, излишней полнотой, которая провоцирует проявление мучающей одышки.
Герой изображается полностью неприспособленным к жизненным реалиям, непонятым окружающими, в детстве страдающим от глумления сверстников, подтолкнувших Лужина к общению с шахматными фигурами, а не с людьми.
Писатель наделяет своего героя некой душевной странностью, при этом сталкивая его с грубым и примитивным внешним миром, поначалу привлекающего Лужина лишь в качестве опасной и неразгаданной комбинации шахматных ходов, впоследствии оказавшегося не имеющего никакой защиты. При этом Лужину удается преодолеть свое особенное отношение к жизненной реальности и приобрести супругу, которая испытывает к нему скорее материнское чувство, нежели истинную женскую любовь.
Лужинское сознание, обусловленное его аутистическим мышлением, формирует собственное изображение единства временных и пространственных элементов, выражающееся в детских и школьных воспоминаниях, а затем в берлинском эмиграции. Пытаясь существовать в реальном, порой жестоком мире с помощью шахматных законов, герой оказывается раздавленным болезнью, из-за которой, уже будучи именитым гроссмейстером, медики выносят вердикт о запрете изнурительной для пациента игры в шахматы.
Кульминацией повествовательного содержания романа «Защита Лужина» становится его нервный припадок во время важного шахматного матча, символизирующий желание главного героя оторваться от реальной действительности и попасть в его собственный, подлинный мир шахмат, поскольку перед натиском реального мира герой является беззащитным.